Theo cách hiểu đơn giản nhất thì động vật có hộp sọ là các động vật có đầu, nghĩa là loại trừ các thành viên của động vật có dây sống thuộc về các phân ngành Urochordata (động vật đuôi sống) và Cephalochordata (động vật đầu sống, như lưỡng tiêm), nhưng gộp cả Myxini, có hộp sọ dạng chất sụn và các cấu trúc giống như răng được tạo thành từ keratin. Craniata cũng bao gồm tất cả các dạng cá mập và cá đuối, cá thật sự, lưỡng cư, bò sát và thú. Đầu của động vật có hộp sọ bao gồm não bộ, các giác quan như mắt và hộp sọ[2][5].

Bên cạnh việc có hộp sọ khác biệt, động vật có hộp sọ còn sở hữu nhiều đặc trưng bắt nguồn từ đó, cho phép có các mức độ phức tạp cao hơn. Phân tích di truyền ở mức phân tử cho động vật có hộp sọ phát hiện ra rằng, khi so sánh với các động vật ít phức tạp hơn, chúng đã phát triển các tập hợp nhân đôi của nhiều họ gen tham gia vào trong các tiến trình truyền tín hiệu tế bào, phiên mã và hình thành hình thái (xem hộp đồng nguyên dị hình)[2].

Nói chung, động vật có hộp sọ có các hoạt động nhiều hơn so với động vật có đuôi sống và động vật có đầu sống và như thế có nhu cầu trao đổi chất cao hơn, cũng như có một số thích ứng về mặt giải phẫu. Các động vật có hộp sọ thủy sinh có các khe hở ở mang nối với các cơ và các dây thần kinh để điều khiển sự bơm nước qua các khe hở này (ngược lại với lưỡng tiêm, với các khe hở hầu của chúng chỉ sử dụng để kiếm ăn ở trạng thái lơ lửng), tham gia vào cả quá trình kiếm ăn lẫn trao đổi khí. Các cơ dàn thành hàng kênh dinh dưỡng, di chuyển thức ăn qua kênh, cho phép các động vật có hộp sọ bặc cao như động vật có vú có thể phát triển hệ tiêu hóa phức tạp hơn nhằm đạt được sự chuyển hóa tối ưu các thức ăn. Động vật có hộp sọ cũng có các hệ tim mạch bao gồm tim với hai (hay nhiều hơn) khoang, hồng cầu và hemoglobin vận chuyển O2, cũng như thận[2].